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Unterschiede bezüglich der Zahlen von Chromosomen erklären möglicherweise Veränderung unter genetisch identischen Einzelpersonen

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Aneuploidie ist eine Bedingung, in der Zellen eine anormale Anzahl von Chromosomen enthalten, und bekannt, um die Ursache vieler Arten Krebs und genetische Störungen, einschließlich Down-Syndrom zu sein. Die Bedingung ist auch die führende Ursache der Fehlleitung.

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Die Störungen, die durch Aneuploidie verursacht werden, sind in der ungewöhnlich, welche die Schwere ihrer Effekte häufig sich weit von einer Einzelperson zu anderen unterscheidet.

Zum Beispiel schlagen fast 90 Prozent Fötusse mit drei Kopien von Chromosom 21, die Ursache von Down-Syndrom, vorgeburtliches fehl. In anderen Fällen leben Leute mit der Bedingung, bis sie in 60 Jahren alt sind.

Forscher haben vorher geglaubt, dass diese Veränderung das Ergebnis der Unterschiede bezüglich der genetischen Ausstattung jener Einzelpersonen mit der Bedingung ist.

Aber in einem Papier, das heute in der Zeitschrift Zelle veröffentlicht wird, decken Forscher am Koch-Institut für integrative Krebsforschung an MIT, dass Aneuploidie allein diese bedeutende Variabilität in den Merkmalen verursachen kann, in den andernfalls genetisch identischen Zellen auf.

Das Finden könnte bedeutende Auswirkungen für Krebsbehandlung haben, da es erklären könnte, warum genetisch identische Krebszellen möglicherweise anders als auf die gleiche Therapie reagieren.

Eine unmittelbare Auswirkung

Aneuploidie entsteht während der Zellteilung, wenn die Chromosomen sich nicht richtig trennen oder nicht gleichmäßig zwischen den zwei Tochterzellen verteilt werden. Dieses führt die Zellen, die in den Menschen normalerweise 46 Chromosomen haben würden, um sich mit zu viele oder zu wenig Chromosomen zu entwickeln entweder.

Um die Effekte der Bedingung zu studieren, verursachten die Forscher entweder Chromosomverlust oder -gewinn in den genetisch identischen Backhefezellen. Sie wählten Backhefe, weil die Zellen auf eine sehr ähnliche Art zu den menschlichen Zellen, entsprechend Angelika Amon, die Kathleen und Curtis Marble Professor der Krebsforschung und ein Mitglied des Koch-Instituts sich benehmen.

Die verursachten Änderungen hatten eine unmittelbare Auswirkung auf die Zellen.

„Wir verursachten Aneuploidie und wir fanden, dass die Antwort von Zelle zu Zelle sehr variabel war,“ Amon sagen. „Einige Zellen verlangsamten ihren Zyklus vollständig, damit sie nicht mehr sich teilen konnten, während andere hielten, ziemlich normalerweise und nur sich zu teilen, erfuhr einen kleinen Effekt.“

Die Forscher führten eine systematische Analyse durch und forschten den Effekt auf die Zellen der Gewinnung oder des Verlierens einer Vielzahl der verschiedenen Chromosomen nach. Sie fanden, dass in jedem Fall, obwohl einzelne Zellen das gleiche Chromosom gewonnen oder verloren hatten, sie sehr sich unterschiedlich zu einander benahmen.

„Damit wirklich vorgeschlagen, dass jedes einzelne Chromosom gewann oder verlor, diesen Effekt hatte, in dem die Antworten (in jedem Fall) ziemlich variabel waren,“ sagt Amon.

Über Zellteilung hinaus

Die Forscher forschten auch die Auswirkung von Aneuploidie auf andere biologische Bahnen, wie Übertragung, die erste Phase der Genexpression nach, in der ein Segment von DNA in RNS kopiert wird.

Sie fanden den hier auch, die Effekte von Aneuploidie wurden unterschieden über andernfalls identische Zellen.

Die Antwort der Zellen zu den Klimaänderungen unterschied auch sich beträchtlich und vorschlug, dass Aneuploidie eine Auswirkung auf die Robustheit von vielen hat, wenn nicht alle, biologische Prozesse.

Zu die Antwort sicherzustellen ist kein Effekt der zu den Backhefezellen einzigartig ist, die Forscher studierte dann die Auswirkung von Aneuploidie auf Mäuse und fand die gleichen Niveaus der Variabilität, sagt Amon.

„Dieses schlägt vor, dass der Aneuploidiezustand selbst Variabilität schaffen könnte, und der könnte eine zusätzliche Erklärung von, warum Krankheiten, die durch Aneuploidie verursacht werden, so variabel sind,“ Amon zur Verfügung stellen sagt.

Tumoren zum Beispiel bekannt, um verschiedene Bevölkerungen von Zellen, einige zu enthalten von, welchen miteinander in ihrer genetischen Ausstattung ziemlich unterschiedlich sind. Diese genetischen Unterschiede sind häufig getadelt worden, wenn Chemotherapie oder andere Behandlungen erfolglos gewesen sind, wie es geglaubt wurde, dass die Therapie möglicherweise nicht alle Zellen innerhalb des Tumors anvisiert.

„Leider schlägt unser Papier, dass Tumoren nicht einmal heterogen sein müssen genetisch, die Tatsache vor, dass sie Aneuploidie konnten zu sehr variable Ergebnisse führen haben und der eine große Herausforderung für Krebstherapie darstellt,“ sagt Amon.

Die Konsequenzen von Aneuploidie auf zellulären Phänotypen zu verstehen ist eine grundlegende Frage, die wichtige Auswirkungen für die Behandlung einiger Krankheiten, wie Krebs und Down-Syndrom, entsprechend Giulia Rancati des Instituts der medizinischen Biologie an der Agentur für Wissenschaft, Technologie und Forschung (A*STAR) in Singapur hat, das nicht in die Forschung miteinbezogen wurde.

„Diese neue aufregende Arbeit hinzufügt eine zusätzliche Schicht Verständnis von, wie Aneuploidie phänotypische Veränderung verursacht, indem sie eine unerwartet hohe Zelle-zuzellvariabilität zwischen den Zellen aufdeckt, die den gleichen Aneuploidie Karyotype beherbergten,“ sagt Rancati. „Zu prüfen würde sein interessant, wenn dieses Eigentum möglicherweise des aneuploid Zustandes positiv zur Entwicklung von Krebszellen beitrüge, die bekannt, um Medikamentenresistenz an der Hochfrequenz zu entwickeln.“

Die Forscher hoffen jetzt, weitere Studien durchzuführen, um die Ursprung der Variabilität nachzuforschen, sagt Amon.

Die Ergebnisse schlagen vor, dass subtile Änderungen in der Gendosierung über vielen Genen, verursacht durch die Änderung in den Chromosomenzahlen, abwechselndes Verhalten fördern können.

„Wir versuchen jetzt, ausfindig zu machen, welche die Schlüsselgene sind, und die die Schlüsselbahnen sind,“ sie sagt. „Sobald wir verstehen können, was die Schlüsselbahnen sind, dass Ursache diese Variabilität, wir beginnen kann, an das Anvisieren jener Bahnen zu denken, abwechselnde Ergebnisse in der Krebsbehandlung bekämpfen, zum Beispiel.“