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Korrigiertes Verständnis von Graft-versus-Host-Reaktions-Ursprung bietet neue Richtung für mögliche Therapie an

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Ein internationales Forscherteam, das vom University of Michigan-Biowissenschafts-Institut geführt wird, ändert das Verständnis der zellulären und molekularen Schlüsselereignisse, die Graft-versus-Host-Reaktion auslösen, eine häufig tödliche Komplikation von Knochenmarktransplantationen.

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GVHD wird von den eben verpflanzten Immunzellen verursacht, die übermäßig aggressiv werden und die Organe und die Gewebe eines Patienten in Angriff nehmen. Es wurde lang gedacht, dass der Hauptfahrer von GVHD die fachkundigen Zellen war, die als Antigen-darstellende Zellen bekannt sind, die normalerweise der Anwesenheit von fremden Eindringlingen signalisieren.

Jedoch fand die neue Forschung, die in Mäuse geleitet wurde, dass strukturelle und verbindende Zellen im Lymphsystem, das stromal Zellen genannt wird, bedeutende Spieler sind, wenn sie gespendete Immunzellen vorbereiten, um den Körper des Wirtes in Angriff zu nehmen. Die Ergebnisse werden für Veröffentlichung in der Zeitschrift der klinischen Untersuchung festgelegt.

Die Entdeckung, dass diese stromal die aggressiven Komplikationen von Knochenmarktransplantationen Zellenträgerantrieb, öffnet eine neue Allee für das Entwickeln von gerichteten therapeutischen Ansätze, die Forscher sagen.

Knochenmarktransplantationen werden benutzt, um ein gesundes Blutsystem bei Patienten mit Leukämie und anderen Blutkrebsen wieder herzustellen. Die Macht der Transplantation kommt von der Fähigkeit der Spenderzellen, zurückbleibende Krebszellen bei dem Patienten nach Chemotherapie- oder Strahlentherapie zu finden und in Angriff zu nehmen--aber GVHD entwickelt, sich wenn die neuen Immunzellen die Transplantationsempfänger angreifen, auch.

Eine Mehrheit Knochenmarktransplantationsempfänger, irgendein Niveau von GVHD und für eine bedeutende Minderheit zu entwickeln die Bedingung ist tödlich oder führt zu die chronischen, lebenslangen Komplikationen und Unbehagen. Gegenwärtige Strategien für GVHD breit, verhindern das neue Immunsystem des Patienten zu unterdrücken, das auch die Wirksamkeit der Transplantation verringert.

Immunofluoreszenz, die für Kerbe Ligands in den stromal Zellen der Mäusemilz befleckt. (Bildkredit: Jooho Chung, U-M; Sanjiv Luther, Universität von Lausanne)

Bemühungen, selektiver zu sein haben sich auf die Signale konzentriert, die von den gespendeten Immunzellen, besonders von einer Art fachkundige Zelle empfangen werden, die als hematopoietic Antigen-darstellende Zellen bekannt ist, deren Job, Informationen zu den Immunzellen über schädliche Drohungen zur Verfügung zu stellen ist.

„Unsere Forschung zeigte, dass eine Art weißes Blutkörperchen in der Transplantation, bekannt als t-Zellen, kritische Signale innerhalb der ersten 48 Stunden empfängt, die sie veranlassen, reagierend aggressiv zu werden und die Gewebe des Wirtes in Angriff zu nehmen, als ob sie fremde Eindringlinge waren,“ sagt Studie erstes Autor Jooho Chung, ein Student an der U-Mmedizinischen fakultät. „Diese Signale wurden, von den fachkundigen Antigen-darstellenden Zellen zu entstehen gedacht, aber wir waren in der Lage, zu zeigen, dass sie auch von den strukturellen, verbindenden Zellen innerhalb des Lymphsystems kommen, das umfasst die Milz und die Lymphknoten.“

Als die Forscher selektiv Ligands einer wichtigen signalisierenden Bahn blockierten — nannte die Kerbenbahn — in den stromal Zellen von lymphoiden zweitensorganen während dieses kritischen Fensters, waren sie in der Lage, die Entwicklung von GVHD in den Mäusen zu verhindern. Die gleichen Schutzwirkungen wurden nicht gesehen, als die Quelle dieser Signale in den fachkundigen Antigen-darstellenden Zellen blockiert wurde.

„So, decken diese Ergebnisse eine vorher unerkannte Rolle für stromal Zellnischen auf, wenn sie diese aggressive Reaktion zu den Knochenmarktransplantationen erzeugen--und geben Sie uns einen neuen Bereich, um mit neuen Behandlungen möglicherweise anzuvisieren,“ sagt mit-erste Autor Christen Ebens, Assistenzprofessor von Kinderheilkunde an der Universität von Minnesota-Medizinischer Fakultät und von ehemaligem promoviertem wissenschaftlichem Mitarbeiter bei Michigan. Zusammen mit Sein ein Forscher, Ebens ist auch ein Kliniker, der pädiatrische Krebspatienten behandelt, einschließlich die Ausführung von Knochenmarktransplantationen.

Erheblich bot das Stören des Signals während jener ersten 48 Stunden langfristigen Schutz gegen GVHD, sagt den älteren Autor der Studie, Ivan Maillard, einen Hämatologen und Mitglied des Lehrkörpers am U-MBiowissenschafts-Institut, das das Leukämieprogramm in der umfassenden Krebs-Mitte U-M verweist.

„Kerbe ist solch eine wichtige signalisierende Bahn, dass eine langfristige Blockade nicht möglich sein würde,“ Maillard sagt. „Jedoch, wenn die Behandlung nur für einige Tage dauern muss, könnte sie viel Nutzen für Patienten ohne problematische nachteilige Wirkungen zur Verfügung stellen.“