Forscher unternehmen Schritt in Richtung zur Gentherapie für Sichelzellenanämie

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Ein Forscherteam bei Stanford University School von Medizin hat ein Gen-redigierendes Werkzeug benutzt, das als CRISPR bekannt ist, um das Gen zu reparieren, das Sichelzellenanämie in den menschlichen Stammzellen verursacht, die ein Schlüsselschritt in Richtung zum Entwickeln einer Gentherapie für die Störung ist.

Das Team fuhr fort, zu zeigen, dass die ausgebesserten Zellen ein arbeitendes Hämoglobinmolekül machen konnten, das Sauerstoff in den normalen roten Blutkörperchen trägt, und dann verpflanzte erfolgreich die Stammzellen in Mäuse. Die Forscher sagen, dass die Studie einen Machbarkeitsnachweis für die Reparatur von Blut-getragenen Erbkrankheiten, wie Sichelzellenanämie und Thalassämie darstellt.

Ein Papier, welches die Ergebnisse beschreibt, wurde online am 7. November in der Natur veröffentlicht. Habilitationsgelehrte Daniel Dever, Doktor und Rasmus Bak, Doktor, sind die führenden Autoren; Matthew Porteus, MD, Doktor, außerordentlicher Professor von Kinderheilkunde, ist der ältere Autor.

Sichelzellenanämie beeinflußt 70.000 bis 100.000 Amerikaner und Millionen global und fügt Leiden und hohe Gesundheitswesenkosten zu. Die Kinder, die Ländern in den mit hohem Einkommen überleben geboren sind gewöhnlich, mit der chronischen Krankheit, während die, die Ländern in den mit niedrigem Einkommen getragen werden gewöhnlich, vor dem Alter von 5. sterben. Die Krankheitsergebnisse von einer einzelnen Veränderung im Gen das Codes für eine der Proteinketten, die das Hämoglobinmolekül bilden. Hämoglobin ist der Hauptbestandteil von roten Blutkörperchen und lässt die Zellen Sauerstoff von den Lungen aufheben und ihn weg in den Geweben während des Körpers, vom Gehirn zu den Muskeln fallenlassen.

Die Sichelveränderung veranlaßt die roten Blutkörperchen, eine geänderte Version vom Hämoglobin zu machen, das die rote Zelle in eine Sichelform zwingt, wenn Sauerstoffniveaus fallen. Die Sichelzellen sind steif und klebrig. Sie können Blutgefäße verstopfen und die Schmerz und Organschaden verursachen. Darüber hinaus sterben Sichelzellen schneller als normale rote Blutkörperchen und häufig führen zu Anämie, die Organe auch schädigen kann.

Gentherapie im Allgemeinen ist das Heilige Gral der Gen-ansässigen Therapeutik seit den achtziger Jahren, mit von einzelnen Erfolgen gerade besprühen im Laufe der Jahre gewesen. In zunehmendem Maße obwohl, bessere Techniken Hoffnungen für praktische Therapien wecken, die Erbkrankheiten wie Sichelzelle dauerhaft kurieren können.

„, was wir schließlich sind gezeigt haben, dass wir es tun können,“ sagte Porteus. „Es ist nicht gerade auf der Tafel. Wir können Stammzellen von einem Patienten nehmen und die Veränderung korrigieren und zeigen, dass jene Stammzellen zu rote Blutkörperchen machen, die machen nicht mehr sickled Hämoglobin.“

Porteus sagte, dass im vorhergehenden Werk, er Sichelzellgene mit einer älteren Gen-redigierenden Technologie anvisiert hat, aber dass die neue CRISPR-Technologie schneller und einfacher, mit zu arbeiten ist. „Wir wendeten ein halbes Dutzend Jahre versuchend, das Betaglobingen unter Verwendung der alten Technologie anzuvisieren auf,“ merkte er und addierte, dass innerhalb einer Woche des Versuchens von CRISPR, sie ein redigierendes Werkzeug hatten, das viel besser funktionierte.

CRISPR ist eine Kombination eines Enzyms, das eine vorgewählte DNA-Sequenz und eine „Führer RNS“ schneiden kann, die das Enzym genau nimmt, wo Sie den Schnitt machen möchten — in diesem Fall an der Sichelzellveränderung. Sobald die veränderte DNA-Sequenz entfernt worden ist, können andere Werkzeuge helfen, in einer Kopie der normalen Folge zu kleben.

Das Porteus-Team begann mit menschlichen Stammzellen vom Blut von Patienten mit Sichelzellenanämie, korrigierte die Gen-Mutation unter Verwendung CRISPR und konzentrierte dann die menschlichen Stammzellen, damit 90 Prozent das korrigierte Sichelzellgen trugen. Die Stammzellen sind eine bestimmte Art, nannten hematopoietic Stammzellen, die Blutzellen machen. Das Team spritzte die starken, korrigierten hematopoietic Stammzellen in junge Mäuse ein.

„Diese Stammzellen haben ein Eigentum, zum in der Lage zu sein, vom Blutsystem in das Knochenmark, in dem zu kommen sie dann das Geschäft und Anfang gründen, die andere Blutzellen machen,“ sagten Porteus. Als das Team das Knochenmark der Mäuse nach 16 Wochen überprüfte, kamen die korrigierten Stammzellen dort vorwärts.

Die korrigierten roten Blutkörperchen brauchen, nicht alle ursprüngliche Sichelzellen eines Patienten zu ersetzen, sagten Porteus. Wenn der Anteil der Sichelzellen unterhalb 30 Prozent ist, haben Patienten keine Symptome der Krankheit. Und korrigierte Zellen haben über einen zehnfachen Vorteil über unkorrigierten Zellen, sagte er. Das ist, weil die roten Blutkörperchen, die mit Sichelzelle betrübt werden, zur Sichel neigen und nach einem Durchschnitt von nur 10 Tagen sterben. Demgegenüber leben die korrigierten Zellen die Länge von normalen roten Blutkörperchen, ungefähr 120 Tage. So flügeln die Anzahlen von korrigierten Zellen schnell die von unkorrigierten Zellen über.

Obgleich Gentherapieforschung große Schritte in den letzten Jahren gemacht hat, hat sie, schon weit eingesetzt zu werden, und keine CRISPR-redigierten Gene sind schon auf Sicherheit oder Wirksamkeit in den menschlichen klinischen Studien geprüft worden. Beispiele von potenziellen Problemen umfassen unvorhergesehene Immunreaktionen oder die Änderung der falschen Reihenfolge von DNA — so genannte Auszieleffekte. Die Genwirkungen, die im allgemeinen redigieren, sind unmöglich vorauszusagen.

Wie Porteus sagte, „der Konsens auf dem Gebiet ist, dass es keinen Test gibt, den wir durchführen können, um zu prüfen, dass etwas sicher ist. Wir können nicht gerade sagen, ‚oh, gerade Lauf dieser Test, und der zeigt, wenn es oder nicht sicher ist. ‚Dieser Test existiert nicht.“ Stattdessen, sagte er, bietet eine Reihe möglicherweise verschiedene Tests jede etwas Einblicke über mögliche Sicherheit an. Fürs Erste fanden Porteus und sein Team, dass ihre korrigierten menschlichen hematopoietic Stammzellen schienen, sich wie die normalen, gesunden menschlichen hematopoietic Stammzellen zu benehmen.

„Wir werden über das Arbeiten aufgeregt, zum dieser Art der Therapie schließlich zu holen den Patienten,“ sagte Porteus. „Stanford errichtet die Infrastruktur, damit wir unsere Entdeckung im Labor nehmen und sie entwickeln können, also wir den Laborprozeß zu einem Prozess oben einstufen können, der erforderlich ist-, einen Patienten zu behandeln. Wir hoffen, den Gesamtprozess bei Stanford hier zu entwickeln.“

Andere Stanford-Mitverfasser sind Professor von Kinderheilkunde Kenneth Weinberg, MD; außerordentlicher Professor von Medizin Ravindra Majeti, MD, Doktor; Assistenzprofessor von Kinderheilkunde Anupama Narla, MD; Habilitationsgelehrte Andreas Reinisch, MD, Doktor, Mara Pavel-Dinu, Doktor und Ayal Hendel, Doktor; wissenschaftliche Mitarbeiter Carmencita Nicolas und Alec Wilkens; wissenschaftlicher Mitarbeiter Nivi Saxena; Nabelschnurblutkoordinator Sruthi Mantri; Medizinstudent Gabriel Washington; und Nichtgraduiertwissenschaftlicher mitarbeiter Joab Camarena.

Diese Forschung wurde von den nationalen Instituten der Gesundheit (Bewilligungen PN2EY018244, R01AI097320 und R01AI120766), von Stanford Child Health Research Institute, von Laurie Kraus Lacob Scholar Award in der pädiatrischen Übersetzungsforschung und von Laurie Kraus Lacob Endowment Fund gestützt.