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Resistenz gegen Krebstherapien verstehen

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Die Resistenz gegen bestehende Krebstherapien war eines der Hauptthemen der Toulouser Onco-Woche vom 1. bis 5. Februar in Südfrankreich. Wir sprachen mit Vera Pancaldi, der Preisträgerin des Lehrstuhls für Bioinformatik in der Onkologie des CRCT. Ihr zufolge hat die Immuntherapie

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Zeitschrift MedicalExpo: Können Sie Ihre Arbeit beschreiben?

Vera Pancaldi: Ich kam im September 2018 in Toulouse an, und die Idee war, eine Gruppe für Computerbiologie am CRCT zu gründen. Es gab viele Leute mit Fachkenntnissen in der Onkologie oder Biologie, aber nicht viele Leute mit Fachkenntnissen über moderne Methoden für den Umgang mit großen Daten und darüber, wie man verschiedene Arten von Daten für die Medizin und Biologie integriert. So erhielt ich diesen Industrielehrstuhl, der von der Fondation Toulouse Cancer Santé, Pierre Fabre und Inserm für fünf Jahre großzügig finanziert wird.

Ich studiere die Immun-Onkologie, die versucht zu verstehen, wie man die Zellen des Immunsystems nutzen kann, um Krebszellen zu besiegen, anstatt nur zu versuchen, die Krebszellen mit einer Chemotherapie abzutöten. Die Chemotherapie kann auch viele der guten Zellen zerstören, was zu Nebenwirkungen führt, die für die Patienten manchmal schädlich sein können. Oftmals befinden sich bereits Immunzellen im Inneren eines Tumors, man muss sie nur aufwecken, damit sie die Krebszellen abtöten können. Die Immuntherapie ist eine Revolution in der Onkologie, aber bisher hatten wir noch keine klare mechanistische Sicht auf das, was im Inneren des Tumors geschieht.

Im Inneren des Tumors gibt es viele verschiedene Zelltypen, aber es ist schwer zu verstehen, welche Interaktionen zwischen ihnen tatsächlich zum Wachstum des Tumors oder, im Falle von wirksamen Therapien, zum Schrumpfen oder Verschwinden des Tumors führen. Als ich nach Toulouse kam, war es mein Ziel, eine rechnergestützte Biologie-Perspektive in all diese Fragen einzubringen. Die Immuntherapie kann bei etwa 20 bis 30 % der Patienten sehr erfolgreich sein, aber leider wirkt sie bei vielen anderen Patienten zunächst, doch dann entwickelt sich eine Resistenz, und es endet mit einer Behandlung, die nicht kurativ ist.

"Die Immuntherapie kann bei etwa 20 bis 30 % der Patienten sehr erfolgreich sein, aber leider wirkt sie bei vielen anderen Patienten zunächst, aber dann entwickelt sich eine Resistenz, und es endet mit einer Behandlung, die nicht kurativ ist

Zeitschrift MedicalExpo: Warum haben Sie sich speziell mit dem Bauchspeicheldrüsenkrebs beschäftigt?

Vera Pancaldi: Bauchspeicheldrüsenkrebs ist eine der schlimmsten Krebsarten, weil nicht viele Fortschritte erzielt wurden und die relative Fünf-Jahres-Überlebensrate immer noch unter 10% liegt. Andere Krebsarten wie Brustkrebs sind sehr häufig und können sehr gut geheilt werden. Obwohl es sich nicht um eine häufige Krankheit handelt, ist der Bauchspeicheldrüsenkrebs eine der ersten Todesursachen für Krebs, der dem viel häufiger auftretenden Lungenkrebs ähnelt. Die Patienten werden zu spät diagnostiziert, und wenn der Tumor nicht klein genug ist, um entfernt zu werden, funktionieren nicht viele Therapien.

Die Immuntherapie hat bei dieser Art von Krebs überhaupt nicht funktioniert. Die meisten Immuntherapien, die jetzt entwickelt werden, basieren auf der Reaktivierung von T-Zellen, die im Tumor schlafen. Aber das Problem ist, dass es manchmal keine Immunzellen im Tumor gibt, die man versuchen kann, zu reaktivieren, um den Krebs abzutöten. Ein Teil meiner Arbeit besteht also darin, zu verstehen, warum es Fälle gibt, in denen man eine Armee dieser T-Zellen hat, und andere Fälle, in denen es scheint, dass andere Immunzellen vorhanden sind und die T-Zellen daran hindern, in diesen Krebs einzudringen.

Ich arbeite an einem mathematischen Modell, um die Wechselwirkungen zwischen den verschiedenen Zelltypen im Tumor zu verstehen. Wenn wir eine erweiterte Simulation dieses Modells haben, könnten wir vielleicht sehen, welche Art von Therapie mit einer Immuntherapie kombiniert werden könnte, um sie bei Bauchspeicheldrüsenkrebs tatsächlich wirksam werden zu lassen. Wir verwenden ein einfaches Modell, bei dem jede Zelle wie eine Person mit einem bestimmten Verhalten ist. Wir studieren also die Zellen, wir schauen uns an, was sie tun, und dann reproduzieren wir diese Verhaltensweisen in unserer Simulation. Die Idee besteht darin, von den Regeln auszugehen, die jede Zelle befolgt, die wir aus Experimenten identifizieren können, und dann gemeinsam das entstehende Verhalten der Zellmasse zu untersuchen.

"Die meisten Immuntherapien, die derzeit entwickelt werden, basieren auf der Reaktivierung von T-Zellen, die im Tumor schlafen. Aber das Problem ist, dass es manchmal keine Immunzellen im Inneren des Tumors gibt, die man versuchen kann, zu reaktivieren, um den Krebs abzutöten"

Zeitschrift MedicalExpo: Woher kommt der Widerstand gegen Therapien?

Vera Pancaldi: Der Widerstand ist ein interessantes und komplexes Problem, weil es mehrere Quellen und verschiedene Arten von Widerstand gibt. Wir denken, dass es sehr wahrscheinlich ist, dass die Zelle Widerstand entwickelt, wenn es nur einen einzigen Angriff gibt. Krebszellen finden einfach einen Weg, ihr zu entgehen, indem sie ihr Verhalten ändern oder sogar ihre Eigenschaften verändern. Neben der Chemotherapie werden heute viele Krebsarten mit "gezielten Therapien" behandelt, die eine bestimmte Schwachstelle in der Krebszelle treffen. Sehr oft erzeugen diese Therapien Widerstand, wenn sich die Schwachstellen des Krebses verändern. Wenn wir in der Lage wären, mehrere Angriffe gleichzeitig durchzuführen, würde es besser funktionieren. Die Stärke der kombinatorischen Therapie besteht darin, den Tumor mit zwei Medikamenten so anzugreifen, dass es für ihn schwieriger wird, sich zu befreien.

Wenn wir in der Lage wären, den Ursprung des Kampfes zwischen den Immunzellen und den Krebszellen zu verstehen, und wenn wir diesen Kampf ausschalten könnten, dann wäre es weniger wahrscheinlich, dass der Krebs eine Resistenz entwickelt. Die Tatsache, dass es eine Konkurrenz zwischen den Krebszellen und den Immunzellen gibt, ist das, was die Krebszellen durch den starken Selektionsdruck so schnell entwickeln lässt. Es ist ein Prozess, der der darwinistischen Entwicklung ähnlich ist: Wenn sich eine Bevölkerung in einer schwierigen Situation befindet und ein sehr starker Überlebensdruck besteht, werden die Menschen viel stärker motiviert sein, sich zu diversifizieren.

"Die Tatsache, dass es eine Konkurrenz zwischen den Krebszellen und den Immunzellen gibt, ist das, was die Krebszellen durch den starken Selektionsdruck so schnell entwickeln lässt. Es ist ein Prozess, der der darwinistischen Entwicklung ähnlich ist: Wenn sich eine Bevölkerung in einer schwierigen Situation befindet und ein sehr starker Überlebensdruck besteht, wird der Einzelne viel stärker motiviert sein, sich zu diversifizieren"

Niemand kennt den richtigen Weg zur Sicherheit, also versucht jeder seinen eigenen Weg. Im Falle von Krebs bedeutet dies Veränderungen in den Phänotypen der Zellen (ihr Verhalten), aber auch in den Genen (Anweisungen, die die Eigenschaften der Zelle bestimmen). Das Ergebnis ist, dass die Krebszellen härter kämpfen werden. Wenn wir die Krebszellen davon überzeugen könnten, dass es keinen Sinn hat, zu kämpfen, dann würden die Krebszellen hoffentlich aufhören, nach Fluchtmöglichkeiten zu suchen, es würden sich keine Resistenzen entwickeln und ein einziger Angriffstyp könnte ausreichen, um das Wachstum des Tumors zu stoppen.

Zeitschrift MedicalExpo: Wird die Immuntherapie eines Tages die Chemotherapie ersetzen?

Vera Pancaldi: Sie ersetzt bereits an vielen verschiedenen Orten die Chemotherapie, sie bietet vor allem den Menschen Hoffnung, bei denen die Chemotherapie nicht wirkt. Früher hatten Menschen mit fortgeschrittenem Melanom keine Wahl, sie galten als unheilbar; jetzt bekommen sie eine Immuntherapie und einige von ihnen können viel länger leben. Beim Melanom sind die Ergebnisse der Immuntherapie absolut unglaublich. Beim Lungenkrebs, der ebenfalls eine sehr tödliche Krankheit ist, funktioniert es recht gut - aber nicht bei allen Patienten.

Bei vielen Krebsarten könnte die Immuntherapie also irgendwann zum Standard der Behandlung werden, aber wir müssen verstehen, warum sie nur bei 20 bis 30 % der Patienten wirkt. Mit unseren mathematischen Modellen versuchen wir zu verstehen, für welche Menschen es funktionieren könnte und für welche nicht, so dass wir nur die Patienten behandeln können, die davon profitieren werden.

"Bei vielen Krebsarten könnte die Immuntherapie irgendwann zum Standard der Behandlung werden, aber wir müssen verstehen, warum sie nur bei 20 bis 30% der Patienten wirkt

Zeitschrift MedicalExpo: Hat die Immuntherapie irgendwelche Nebenwirkungen?

Vera Pancaldi: Im Gegensatz zur Chemotherapie hat die Immuntherapie nicht viele Nebenwirkungen, aber es gibt einige. Die Stärkung des Immunsystems kann das Risiko für Autoimmunerkrankungen erhöhen, die ein dauerhafter Zustand sind und sehr lähmend sein können. Es gibt auch einige seltene Fälle von ernsthaften Nebenwirkungen, aber wir sind noch dabei, alle Details zu klären. Ein Problem bei diesen Therapien ist, dass sie sehr teuer sind, und es ist grundlegend, herauszufinden, welche Patienten darauf reagieren, indem man die Wechselwirkungen zwischen Krebszellen und umgebenden Zellen besser versteht.

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