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Chirurgische Adhäsionen können behandelt werden, verhindert worden in den Mäusen, Stanford Researchers Find

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Ein zellulärer Angeklagter — sowie eine mögliche Behandlung — für eine allgemeine, manchmal lebens--threating postoperative Komplikation ist von den Forschern bei Stanford University School von Medizin identifiziert worden.

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Die Bedingung entsteht, als anormale faserartige Verbindungen Adhäsionen sich bilden nach der Bauchchirurgie nannten, zusammen unsere normalerweise glatten Organe begrenzten oder sie an der Bauchdecke verankern. Symptome können die chronischen Schmerz, weibliche Unfruchtbarkeit, Darmbehinderung und gelegentlich Tod umfassen. Nach Ansicht der nationalen Institute der Gesundheit, übertreffen die jährlichen Kosten der Behandlung von postoperativen Adhäsionen in den Vereinigten Staaten $1 Milliarde.

„Dieses ist eine sehr allgemeine chirurgische Komplikation, aber es wird nicht gut studiert gewesen,“ sagt Jonathan Tsai, MD, Doktor, einen ehemaligen Medizinstudenten bei Stanford und jetzt Residentarzt an Brigham und an der Frauenklinik in Boston. „Bis jetzt, bekannt es nicht einmal, welche Zellart miteinbezogen wurde, wenn man die Adhäsionen entstand. Jetzt haben wir eine Weise, das verletzte Gewebe zu lokalisieren gefunden, bevor sie die Adhäsionen bilden, und identifizieren die molekularen betroffenen Bahnen.“

Die Forscher entwickelten und studierten ein Mäusemodell der Adhäsionsbildung, um die Zelle zu identifizieren, die für die ersten Schritte verantwortlich ist. Sie zeigten auch, dass eine Antikörper-ansässige Therapie die aufgliedern könnte, die bereits sich gebildet hatten. Die Hoffnung ist, dass ähnliche Techniken helfen konnten, postoperative Adhäsionen in den Menschen zu behandeln.

Tsai ist der führende Autor der Arbeit, die in der Wissenschafts-Übersetzungsmedizin veröffentlicht wird. Yuval Rinkevich, Doktor, ein ehemaliger Stanford-Habilitationsgelehrter und Irving Weissman, MD, Professor der Pathologie und der Entwicklungsbiologie, teilen ältere Autorschaft der Studie. Weissman ist der Direktor Stanford Institutes für Stamm-Zellbiologie und verbessernde Medizin und Stanfords des Ludwig Cancer Centers.

Die Forscher fanden, dass eine Kombination von zwei Antikörpern — man, der die Zellen anvisiert, die für Adhäsionsbildung verantwortlich sind und andere, die „zum Schweigen bringt, essen mich nicht,“ zu signalisieren, dass Krebszellen verwenden, um dem Immunsystem auszuweichen — konnte die Schwere von hergestellten Adhäsionen in den Tieren erheblich verringern.

„Obgleich wir ein Mäusemodell benutzten, um Adhäsionsbildung zu studieren, fanden wir ähnliche Eigenschaften in den Adhäsionen von den Patienten, die uns diese Annäherung denken lässt könnte in die Klinik übersetzt werden,“ sagt Weissman. Normalerweise werden die Oberfläche unserer Bauchorgane und das Futter unserer Bauchhöhle mit einer glatten Membran umfasst, die mesothelium genannt wird. Das mesothelium lässt unsere Organe hinter gegenseitig glatt gleiten, wenn wir verbiegen, uns verdrehen oder laufen. Wenn das mesothelium gestört wird, bilden sich faserartige Verbindungen zwischen den benachbarten Oberflächen und erstrecken sich in der Schwere von den einzelnen Faden zu den beträchtlichen, stillstellenden Netzen. Das NIH schätzt, dass ungefähr 93 Prozent Bauchchirurgien Adhäsionen ergeben und das ungefähr 20 Prozent chirurgischen Patienten für Adhäsion-bedingte Komplikationen wieder-hospitalisiert werden.

Obgleich die Komplikation allgemein ist, wird es nicht gut-verstanden. Forscher haben eine Zellarten identifiziert, die in neuere Schritte des Prozesses mit einbezogen werden, aber es nicht bekannt, das Zellart für die ersten Schritte verantwortlich ist-. Es scheint, in den Regionen, in denen Durchblutung eingeschränkt wird, wie in den kleinen Klemmen des Gewebes zu entstehen verursacht durch chirurgische Nähte. Infolgedessen wird weniger Sauerstoff an Zellen in der Region geliefert — eine Bedingung bekannt als Hypoxie.

Tsai benutzte ein Mäusemodell der Bedingung, um die Bildung von Adhäsionen und die resultierenden Muster der Genexpression im mesothelium zu verfolgen.

„Wir fanden, dass Adhäsionen aus Zellen des mesothelium nach Verletzung sich ergeben,“ Tsai sagen. „, indem wir die Muster der Genexpression verfolgten, waren wir in der Lage, einen zellulären ‚Stammbaum‘ für diese fibrotic Gewebe zu finden und die biologischen betroffenen Bahnen zu identifizieren.“

Tsai und seine Kollegen fanden dass, in den Mäusen, Zellen des mesothelium, auf Hypoxie zu reagieren, indem sie ein Protein machten, das HIF1alpha genannt wird. Dieses fördert der Reihe nach den Ausdruck anderer Proteine, die für die Bildung von Adhäsionen wesentlich sind. Als die Forscher die Tiere mit einem kleinen Molekül behandelten, das die Tätigkeit von HIF1alpha hemmte, waren die resultierenden Adhäsionen erheblich weniger schwer.

Sie fanden auch den, die Tiere mit Antikörpern zu behandeln, die an mesothelin binden, ein Protein, das zu verletztem mesothelium spezifisch ist, verringerten erheblich die Schwere von Adhäsionen, die bereits sich gebildet hatten. Die Kombination von anti--mesothelin Antikörpern mit einem Antikörper anti-CD47 hatte einen sogar größeren Effekt und schlägt, dass umherziehende Immunzellen Makrophagen nannten, die herauf die kranken oder sterbenden Zellen verschlingen, spielt möglicherweise auch eine Rolle vor, wenn sie anormales faserartiges Gewebe entfernt.

„Wenn das mesothelium gereizt wird, fängt es an, mesothelin auszudrücken, das normalerweise nur sehr früh in der Entwicklung ausgedrückt wird,“ Weissman sagt. „Dieses löst starke Verbreitung der Zellen aus und leitet eine entzündliche Kaskade ein, die in Immunzellen und in Proteine holt, die alles oben mit faserartigem Gewebe glom. Aber diese Zellen haben auch CD47 auf ihrer Oberfläche, und wir haben gefunden, dass anti-CD47 mit anti--mesothelin synergieren kann, um diese Adhäsionen zu entfernen, nachdem sie sind gebildet worden.“

Schließlich studierten die Forscher Proben von Adhäsionen, die von den Patienten entfernt worden waren. Sie fanden, dass das menschliche Gewebe viele der gleichen Gene ausdrückte und verwendeten ähnliche biologische Bahnen als jene die Forscher, die in den Mäusen identifiziert wurden. Tsai und seine Kollegen sind hoffnungsvoll, dass ähnliche Antikörper-ansässige Behandlungen möglicherweise die, Bildung von Adhäsionen in den Leuten zu verhindern helfen oder zu behandeln.